【npj Digit. Med.】98.2% 准确率，100% 召回率！AI“鹰眼”攻克肺癌活检最大痛点，百万检测费有望被砍！

✨文章标题：Evidential deep learning-based ALK-expression screening using H&E-stained histopathological images ✉️作者：Wook Yang & Mingon Kang 等 📚期刊：npj Digital Medicine 🔗链接：https://doi.org/10.1038/s41746-025-01981-9

---

突破：从“痛点”到“颠覆”——为何一次AI筛选价值千金？

肺癌，是全球癌症死亡率居高不下的主要原因之一 。在2023年，仅在美国就有超过12.7万人死于肺癌，占所有癌症死亡人数的20% 。幸运的是，随着靶向治疗的飞速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略正发生翻天覆地的变化，其中，高效识别肿瘤的遗传变异是制定精准靶向方案的关键 。

在众多致癌驱动基因中，ALK（间变性淋巴瘤激酶）重排或过表达是重要的靶点之一 。一旦被确诊为ALK阳性，患者便可以接受FDA批准的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，例如克唑替尼和阿来替尼，这些药物相较于传统化疗，具有显著的抗癌效果和更少的副作用，能大幅延长晚期NSCLC患者的生存期 。

然而，这种精准的诊断过程目前却面临着巨大的挑战，带来了高昂的 “无效成本”：

第一，患病率极低导致“无效筛查”成本高昂 。ALK重排在NSCLC中的发生率极低，仅占5%左右 。这意味着，现有基于FISH或伴随诊断（CDx）IHC的筛选测试，有95% 的患者结果是阴性的 。这95%的阴性结果所产生的额外检测费用，对患者和医保机构来说，都是巨大的不必要开支 。

第二，活检标本的“稀缺性” 。约70%的肺癌患者在确诊时已处于晚期，无法进行手术 。这意味着医生只能依赖活检或细胞学标本提供有限的组织，而这些组织需要进行多项基因和蛋白检测（如PD-L1、EGFR等） 。组织量有限，使得ALK检测必须被“高优先级”地对待 。

第三，形态学的“欺骗性” 。尽管病理学家此前已尝试根据H&E染色切片的形态特征（如实性/微乳头状/筛状生长、黏液或印戒样细胞）来识别ALK阳性 ，但单凭肉眼判断 “ALK阳性” 在H&E切片上极其困难 。现有的形态学评分系统由于性能不佳（特异性仅45%）而未被广泛采纳 。

正是在这样的背景下，深度学习成为了最有希望的解决方案：它能够从病理图像中学习人类肉眼难以可靠识别的微妙组织学特征 。

韩国学者研发的 DeepPATHO 模型，成功实现了这一目标：它能直接从常规的H&E染色切片中，以超过95%的准确率，快速、无创、低成本地筛选出ALK阳性候选者，从而将昂贵的CDx测试优先用于最有需要的患者群体 。这一突破性进展不仅有望大幅削减医疗支出，更能为晚期患者争取到宝贵的治疗时间 。

核心方法与技术细节解密：AI如何拥有“多焦段”的病理鹰眼？

DeepPATHO的创新之处，不仅仅在于它使用了深度学习，更在于它采用了 “循证（Evidential）” 的理念，并且在算法架构上模仿了病理学家的诊断流程：同时观察宏观（组织结构）和微观（细胞细节） 。

整个DeepPATHO框架是一个端到端的系统，由三个核心步骤组成 ：

1. 创新骨干网络：多重放大注意力机制（MMA）

传统的深度学习模型在处理病理图像（WSI）时，通常采用“多示例学习（MIL）”框架 。它们会将一张巨大的WSI（数亿像素）分割成无数个小块（Patch），然后用一个预训练的CNN模型（如ResNet）对每个小块进行特征提取（“实例级别”分析），最后通过聚合（“幻灯片级别”预测）来判断整个WSI的阳性与否 。

然而，病理诊断的精髓在于病理学家需要在不同放大倍数下切换：低倍镜观察整体组织形态（如癌症的浸润范围和生长模式），高倍镜观察细胞核、细胞质的细节和微观结构 。

DeepPATHO 的创新之处在于其独特的多重放大注意力模块（MMA），使其拥有了“多焦段”的病理鹰眼 。

它是怎么做到的？

• 同步输入： DeepPATHO不是单独处理不同放大倍数的图像，而是同时输入两个图像块：一个来自低倍镜（全局，如5倍），另一个来自高倍镜（局部，如20倍） 。更巧妙的是，这两个图像块拥有相同的中心点和像素尺寸（），确保了空间上的精确对应 。

• 注意力同步： 随后，MMA模块通过复杂的自注意力机制，将低倍镜提取的 “组织水平” 形态特征和高倍镜提取的 “细胞水平” 细节特征进行同步和交互学习 。

• 模拟人眼： 想象一下：病理学家在20倍镜下观察到一个异常细胞，他会立刻切换到5倍镜，看看这个细胞所处的组织环境是否符合恶性肿瘤的宏观特征。DeepPATHO的MMA模块正是通过上采样（G）和下采样（L）的操作，实现低倍和高倍特征的“对话”和“对齐” 。这种机制允许模型联合学习细胞和组织结构，极大地提高了对微妙病理信号的捕获能力 。

DeepPATHO作为“实例级”的特征提取骨干模型，其性能远超传统的CNN模型。在交叉验证中，DeepPATHO的实例级AUC（0.922）比第二名的Deep-Hipo（0.807）高出14%，证明了其在捕捉特征上的卓越能力 。

2. 预测聚合：多示例学习（MIL）策略

提取出实例级特征后，模型需要通过MIL策略聚合所有图像块的预测分数，来给出最终的WSI（幻灯片级）诊断结果 。研究测试了多种MIL策略，包括：基于随机森林（RF）、后验平均（MEAN）、最大后验（MAX）、HipoMap和CAMIL 。

• MAX策略的病理学逻辑： 值得注意的是，在随后的独立活检数据验证中，DeepPATHO耦合MAX（最大后验）策略时，获得了最佳的加权召回率（Recall） 。MAX策略本质上非常简单，它只取一张WSI中概率最高的图像块的得分作为最终的幻灯片得分 。

• 背后的病理原理： 这种简单策略之所以有效，恰恰是因为它符合病理学的临床原则：即使一张切片中只有极少数的肿瘤细胞显示ALK阳性染色，该切片也应被诊断为ALK阳性 。MAX策略通过忽略弱信号或不相关图像块的噪声，确保了“宁可错杀、不可放过”的临床高召回率要求 。

3. 结果可信度：病理注意力图（PATHO-CAM）提供“循证”

传统深度学习模型常被称为“黑箱”，这使其在临床应用中难以获得病理学家的信任 。DeepPATHO通过引入PATHO-CAM（一种改进的Grad-CAM），提供了可信赖的诊断证据 。

• 可视化证据： PATHO-CAM能够生成热力图（Heatmap），清晰地标示出哪些区域（哪些图像块）对“ALK阳性”的最终预测贡献最大 。

• 与IHC验证一致： 研究发现，DeepPATHO生成的H&E切片热力图上的高概率区域，与同一病灶的ALK-IHC（免疫组织化学）染色图像上的ALK阳性区域（褐色染料区域）高度吻合 。

• 解读形态学： PATHO-CAM的进一步分析揭示，模型关注的区域与已知的ALK相关形态学特征一致，例如筛状、乳头状或实性生长模式，以及细胞内的黏液 。这种“循证”能力，允许病理学家对AI的预测进行可靠的确认，增强了模型在临床实践中的可信度 。

数据背后的创新与颠覆性分析：为什么说这是了不起的成就？

判断一个AI模型是否具有临床应用价值，主要看两个方面：绝对性能和泛化能力。DeepPATHO在多个独立且外部的数据集上，展现出了令人信服的性能和跨机构的泛化能力。

1. 绝对性能：全面超越现有模型

该研究首先使用来自韩国三星医疗中心（SMC）和庆尚国立大学医院（GNUH）的切除标本（Resection WSI）进行了模型开发和交叉验证 。

在幻灯片级别预测中，DeepPATHO耦合CAMIL取得了最佳的AUC表现（），相比第二名的Deep-Hipo耦合CAMIL（），提高了11.2% 。

然而，更具临床颠覆性的表现，体现在对活检（Biopsy）标本的独立验证上。

2. 颠覆性：活检标本的“高召回率”挑战

在临床实践中，大多数肺癌诊断依赖于活检标本 。活检标本的挑战在于其组织区域小、图像块数量少、形态特征不明显，且常伴有撕裂、压碎等采集伪影 。一个在手术切除大标本上表现良好的模型，很可能在活检小标本上“水土不服”。

研究专门使用了一组完全独立的、未用于训练的SMC活检队列进行验证，包括26例ALK阳性和66例ALK阴性腺癌 。

验证指标（独立活检队列，SMC）	DeepPATHO (MAX)	DeepPATHO (HipoMap)	传统最佳基准模型
加权准确率 (W. Acc)		98.2% 51	97.1% 52
加权F1-分数 (W. F1)		98.3% 54	97.5% 55
召回率 (Recall)		100% 56565656	98.8% 5757

100% 召回率的临床意义：

• 召回率（Recall） 代表模型找出了所有真正的阳性样本的能力，在癌症筛查中，召回率至关重要，因为 “漏诊”（假阴性，False Negative）是临床最不可接受的错误 。

• DeepPATHO耦合MAX策略时，在活检数据集中达到了惊人的100% 召回率 。这意味着在本次独立验证中，它将所有实际的ALK阳性样本都成功预测为阳性，实现了 “零假阴性” 。

• 这一性能，解决了活检组织量有限、形态学难以识别的临床痛点，确保了每个ALK阳性患者都能被高效识别并及时进入后续的靶向治疗流程。

3. 泛化能力：跨机构、跨数据类型验证

为了评估模型的通用性，研究在两个外部、独立的数据集上进行了验证：

• 外部机构验证（CGNUH）： 使用来自另一个独立机构（CGNUH）的10例混合切除和活检标本 。DeepPATHO耦合CAMIL实现了完美的分类（AUC为1） ，耦合MAX和HipoMap的准确率也达到了0.90 。

• 公共TCGA数据集验证： 使用公开可用的TCGA-LUAD（肺腺癌）数据集（4例ALK阳性，324例ALK阴性） 。DeepPATHO耦合HipoMap实现了最高的加权准确率（0.99）和F1-分数（0.99） 。耦合MAX的召回率也高达0.99 。

在TCGA数据集中，DeepPATHO成功预测了3个ALK阳性病例，且没有假阳性（零假阳性，所有ALK阴性病例均被正确识别） 。唯一的一个假阴性（TCGA-78-7163）病例被发现具有**“广泛黏液生成”**这一罕见特征，形态学本身就具有高度挑战性 。

为什么能超越“基础模型”（Foundation Model）？

研究还与最新的病理学基础模型（如UNI2-h）进行了比较 。结果显示，即使是经过微调（Fine-tuning）的基础模型，其幻灯片级AUC（）也明显低于DeepPATHO耦合CAMIL的性能（） 。

这进一步证明，DeepPATHO的多重放大注意力架构，即模仿病理学家工作流、同步整合低倍和高倍信息的创新机制，是其超越通用基础模型，在ALK筛选这一特定、精细任务上取得成功的最核心原因 。

应用展望、局限性与未来路线图：从科研到临床的最后一公里

DeepPATHO模型的成功，意味着在临床病理诊断流程中，可以插入一个高精度、低成本的AI预筛选步骤 。

1. 潜在的临床应用前景

• 降低检测成本： 鉴于AI筛查的准确率和召回率均超过95%，医院可以将昂贵的ALK CDx IHC或FISH测试，仅用于AI标记出的“ALK阳性候选者” 。这将大大减少针对那95% ALK阴性患者的不必要医疗开支 。

• 优化活检标本利用： 在组织标本有限的晚期患者中，DeepPATHO可以优先确定ALK状态，指导治疗相关测试的优先级 。

• 提高诊断效率： 快速、自动化的AI筛选，能显著提高病理科的工作效率。

• 辅助诊断： 模型提供的PATHO-CAM热力图证据，能够帮助病理学家确认预测结果，尤其是在形态学特征不典型或诊断难度高的病例中提供额外的“第二意见” 。

2. 客观的局限性与挑战

虽然取得了显著的成就，研究也客观讨论了现有的局限性 ：

• 测试案例数量有限： 尽管模型在多个独立数据集上进行了验证，但用于外部和独立验证的病例总数仍然有限 。未来的研究需要更大规模、更广泛的跨国数据验证，以进一步确认其广泛的临床适用性 。

• 形态学解读的定量化： 虽然PATHO-CAM可以定性地展示与ALK阳性相关的区域（如肿瘤细胞、纤维化基质等），但这种解读目前仍是定性的 。下一步需要通过更深入的形态计量学分析，对肿瘤的细胞成分和微环境进行语义分割，以实现对ALK特异性形态的定量描述 。

• 假阳性问题： 在独立验证中，DeepPATHO偶尔会将具有相似形态的ROS1重排病例错误预测为ALK阳性 。这提示模型可能混淆了某些共有的形态学特征，需要进一步优化区分能力 。

3. 未来发展路线图

DeepPATHO的架构，特别是其多重放大注意力模块（MMA），具有强大的通用性 。未来的工作可以围绕以下方向展开：

• 扩展应用范围： 将DeepPATHO应用于其他需要多倍镜协作诊断的病理学问题，例如HER2、EGFR等其他驱动基因的预测 。

• 病理驱动的策略优化： 进一步探索像MAX这样的简单、但具有病理学基础的聚合策略，以提高模型在稀有、小样本或伪影严重数据上的鲁棒性 。

• 形态学特征库的构建： 结合AI的可视化能力，建立一个基于H&E切片的、可信赖的ALK阳性形态学特征库，为病理医生提供更直观的参考 。

总而言之，DeepPATHO的诞生，代表着AI在精准医疗领域迈出的重要一步，以其 “98.2%的准确率” 和 “100%的召回率”，为肺癌患者带来了一个高效、可信赖的早期筛选工具，极大地加速了“病理即基因检测”的未来。